imunitny system

Hlavný histokompatibilný komplex človeka

Hlavný histokompatibilný komplex človeka sa nazýva HLA a je to špecifikum, ktorého nositeľom je lymfocyt typu T. HLA je lokalizovaný na krátkom ramene 6.chromozómu. Skladá sa zo značného množstva lokusov, ale z hľadiska praktickej medicíny sú to napr. tieto: HLA-A, HLA-B, HLA-DR, HLA-DQ, HLA-DP. Gény prítomné na týchto lokusoch majú alelový charakter. Početné lokusy, veľké množstvo alel, ktoré sa na jednotlivých lokusoch striedajú a kombinácia alel a kombinácia alel z jednotlivých lokusov spôsobujú, že HLA systém je najkomplexnejší a najpolymorfnejší systém doteraz známy genetický systém človeka.

Vo všeobecnosti sa delia na dva základné reťazce ľahký () a ťažký (). Ťažký reťazec patrí k transmembránovým glykoproteínom a ľahký membránov neprechádza , nekovalentnými väzbami sa viaže na reťazec. Gény nachádzajúce sa na lokusoch HLA-DR, DQ, DP určujú druhý typ transmembránových glykoproteínov, označovaných ako II.trieda .

Taktiež sa skladajú z reťazcov a&am p;#61538;ale na rozdiel od antogénov I.triedy oba typy sú transmembránového charakteru.
V súčasnoti poznáme už aj terciálnu štruktúru oboch tried HLA-antigénov. Jednotlivé reťazce vo vzájomnej interakcii vytvárajú akýsi žliabok (s rozmermi 2,5x1,0x1,1nm), ktorý dokáže prijať peptid s rozsahom 8 – 20 aminokyselínových jednotiek.

Objasnením terciálnej štruktúry sa vlastne objasnilo prečo sú HLA-antigény takými dôležitými komponentmi imunitnej odpovede: zistilo sa, že HLA-antigény sú vlastne receptormi pre antigény resp. ich časti tzv. - imunogénne fragmenty.
Výskyt HLA-antigénov triedy I a II je v bunkách rôzny, zatiaľ čo antigény triedy I sa vyskytujú na každej jadrovej bunke len v rôznom množstve.

Antigény triedy II sa však vyskytujú len na niektorých bunkách imunitného systému aj to iba na niektorých ako napr. monocyty, makrofágy, B-lymfocytoch.
V priestoroch medzi lokusmi HLA-B a HLA-DR je umiestnených viacero génov, ktoré priamo nepatria do HLA systému, hoci sú označené ako HLA-antigény triedy III.
Niektoré z nich zastávajú významnú úlohu napr. gény pre stresové proteíny HSP70 a iné. Celkovo zatiaľ bolo identifikovaných minimálne 36 génov v tejto oblasti a to znamená, že je to zatiaľ oblasť s najhustejším obsadením génov v ľudskom genóme.

HLA-antigény zohrávajú veľmi dôležitú aj pri transplantáciách. Od „zhody“ HLA závisí ako dlho transplantát vydrží a bude plniť svoju funkciu na čom je priamo závislí život daného jedinca.

Transplantácia tkanív a orgánov

Transplantácie tkanív a orgánov sa dnes stali relatívne bežnou a účinnou metódou liečby mnohých chorôb. Svedčí o tom viac než 20 000 nových transplantácií, ktoré pribúdajú za rok a ktorých úspešnosť sa stále zvyšuje. Vďačíme za to najmä dvom faktorom, ktoré rozhodným spôsobom prispeli a prispievajú k úspechom klinickej transplantácie. Ide o pokroky v oblasti imunogenetiky HLA-komplexua objavenie účinných imunosupresív.

Transplantáciou sa rozumie prenos orgánu alebo tkaniva s jedného miesta na druhé u toho istého jedinca alebo z jedného jedinca do druhého, či už v rámci živočíšneho druhu alebo mimo neho. Tkanivo, ktoré sa transplantuje bez rekonštrukcie cievneho riečiska sa označuje štep (transplantácia kože, svalu a pod.); pojem transplantát sa vyhradzuje pre transplantáciu orgánu so súčasnou obnovou cievneho riečiska.

Ak sa transplantát, či štep prenesie na to isté miesto takáto transplantácia sa nazýva ortotopická (napr. transplantácia srdca). V prípade, že sa dostane na iné miesto ako bol orgán pôvodne, ide o heterotypickú transplantáciu. (napr. transplantácia obličiek).

Transplantovaný orgán môže pochádzať od živého darcu, najčastejšie od rodinného príslušníka alebo od darcu nepríbuzného práve, práve zomretého.
Jedinca (kadáver). Vo väčšine vyspelých krajín sa po smrti stáva jedinec darcom orgánov len vtedy ak s tým ešte počas života súhlasil.

Súčasné právne normy na Slovensku zatiaľ vymedzujú každého kto počas svojho života nevyhlásil, že nechce darovať orgány po svojej smrti za potenciálneho darcu. Pre nedostatok darcovských orgánov sa uvažuje aj o xenotransplantácii.
Najnovšie sa začína uvažovať o transplantáciách obličiek prasiat, ktoré sa génovou manipuláciou upravia tak, že ich bunky exprimujú ľudský DAF-glykoproteín.

DAF je regulačný proteín kompletmentového systému, ktorý zabraňuje aktivácii komplementu, takŽe po transplantácii nedochádza k odvrhovacej reakcii.

Autoplastická transplantácia
Prenos z jedného miesta na druhé u toho istého jedinca
Syngénna transplantácia
Transplantácia medzi geneticky identickými jedincami
Alogénna transplantácia
Transplantácia medzi príslušníkmi toho istého druhu
Xenogénna transplantácia
Transplantácia medzi príslušníkmi rozdielneho druhu


Základ z ktorého sa pri transplantáciách vychádza je zhoda HLA-antigénoch medzi darcom a príjemcom uľahčí prijatie štepu a zabráni alebo aspoň zmierni potransplantačné imunitné reakcie.

Opodstatnenie tohto predpokladu vychádza z pozorovania, že transplantát pochádzajúci od HLA-identického súrodenca príjemcovia tolerujú, kým transplantát od nepríbuzného, HLA-rozdielneho darcu, je vždy odvrhnutý. Čím väčšia zhoda v HLA-antigénoch, tým väčšia pravdepodobnosť dlhšieho prežitia. Identifikácia HLA-antigénovje známa pod pojmom tkanivová typizácia (tissue typing) a zahrňuje sérologické a celulárne metódy, ku ktorým sa v poslednom čase pridružujú metódy DNA-typizácie. HLA-komplex je veľmi zložitý genetický systém a nájdenie HLA-identickej transplantačnej dvojice je spojené s náročným nielen typizačnými, ale aj organizačnými postupmi.

Po transplantácii organizmus vyvíja imunitnú reakciu s cieľom odvrhnúť transplantát / štep(v praxi sa oba pojmy používajú ako synonymá). Táto reakcia sa nazýva rejekcia. Podľa charakteru transplantátu sa vyvinie buď reakcia HvG alebo GvH. Pri reakcii HvG reaguje imunitný systém príjemcu proti transplantačným (tkanivovým = histokompatibilným) antigénom štepu. Je to typická reakcia pri väčšine transplantácií. Existujú tri základné typy rejekcií:

1. Hyperakútna rejekcia
reagujú vopred pripravené protilátky proti antigénom transplantovaného orgánu. Napr. ak sa darca a príjemca líšia v krvných skupinách. Reakcia je veľmi rýchla môže k nej dôjsť ešte počas operácie alebo krátko po nej.

2. Akútna rejekcia
je spôsobená cytotoxickými T-lymfocytmi (CTL)

3. Chronická rejekcia
zapríčiňujú ju opäť protilátky, ktoré sa postupne vytvárajú proti transplantačným antigénom, v ktorých sa darca a príjemca líšia

Reakcia GvH sa vyskytuje pri transplantáciiimunokompetentných buniek, t.j. najčastejšie pri transplantácii kostnej drene (TKD). Reagujú pri nej lymfocyty štepu proti antigénom príjemcu. Existuje akútna a chronická GvH:

1. Akútna
sa obyčajne prejavuje do dvoch mesiacovpo tranplantácii a podľa vážnosti klinických prejavov sa delí na štyri stupne – I až IV.

2. Chronická
je buď plynulým prechodom akútnej GvH alebo nastupuje samostatne.

Uvedené mechanizmy možno v čistej podobe pozorovať iba v experimentálnych podmienkach. V klinickej praxi sa ale uskutočňujú transplantácie už na modifikovanom teréne – jednak je rozdielny stupeň zhody danej transplantačnej dvojice a jednak každá transplantácia je krytá imunosupresívnou liečbou.
Technická úroveň súčasnej chirurgie umožňuje transplantovať v prakticky akýkoľvek orgán či tkanivo. Napriek tomu najčastejšie sa stretávame s transplantáciou obličiek a s transplantáciami kostnej drene.