Heterocyklické zlúčeniny a ich použitie v liečivách

Heterocyklické zlúčeniny sú cyklické zlúčeniny, ktorých cyklus obsahuje okrem atómov uhlíka aj iný atóm, tzv. heteroatóm, najčastejšie kyslík, dusík, alebo síru.
Názvy heterocyklických zlúčenín používame najčastejšie triviálne. Treba pritom správne očíslovať články cyklu. Heteroatóm má vždy číslo 1. Ak je prítomných v cykle viac heteroatómov postupujeme tak, aby ich čísla boli čo najnižšie. Ak sú heteroatómy z rôznych skupín PSP má pri číslovaní prednosť prvok z vyššej skupiny ( ak sú z tej istej skupiny, má prednosť prvok s nižším Z ). Heterocyklické zlúčeniny môžeme deliť podľa viacerých kritérií:

Heterocyklické zlúčeniny



Podľa celkového podľa počtu cyklov podľa počtu
atómov v heterocykle heteroatómov
–– s 1 cyklom –– s 1 heteroatómom
––– trojčlenné –– s 2 cyklami –– s 2 heteroatómami
––– štvorčlenné –– s 3 cyklami –– s 3 a viacerými
––– päťčlenné heteroatómami
––– šesťčlenné
––– sedemčlenné

Mnohé heterocyklické zlúčeniny majú podobný charakter ako aromatické zlúčeniny, dávajú tiež podobné reakcie, pri substitučných reakciách sa aromatický charakter zachová, pri reakciách adičných sa stráca a vznikajú zlúčeniny s jednoduchými väzbami alebo s izolovanými násobnými väzbami. Elektrofilná substitúcia prebieha u furánu, pyrolu a tiofénu najľahšie v polohe 2 a 5, katalytickou hydrogenáciou vzniká tetrahydrogenfurán, resp. pyrolidín, tiofén je voči adičným reakciám viac. Menej stály.
Jedným z typov derivátov heterocyklických zlúčenín sú niektoré farbivá – napr. chlorofyl
( zelené listové farbivo), hemoglobín (červené krvné farbivo), myoglobín ( červené svalové farbivo), bilirubín ( žlčové farbivo) a vitamín B12.
Medzi deriváty heterocyklických zlúčenín patria aj dusikaté bázy, ktoré sa podieľajú na stavbe nukleových kyselín. Od purínu sú odvodené adenín A a guanín G, od pyrimidínu cytozín C, tymín T a uracil U.

Zaraďovanie heterocyklických zlúčenín je spojené s obtiažnosťami, tak z hľadiska chemickej systematiky ( ftalenhydrid, kyselina barbiturová, alkaloidy a pod.) ako z hľadiska taxikologického. Kyslíkaté a zvlášť dusíkaté heterocyklické zlúčeniny majú totiž často vyhradené, ale veľmi pestré účinky, nie sú ( s výnimkou trojčlenných cyklov ) skupinou toxikologicky byť v nepatrnej miere homogénne a všeobecné pravidlá ich pôsobenia sa hľadajú len veľmi ťažko. Patria medzi nich látky často používané v lekárstve – a to, ako sú väčšinou veľmi účinné a svojím spôsobom veľmi známe alkaloidy, tak početné syntetické lieky – nemálo agrochemikálií a reagencií. Doménou heterocyklických zlúčenín nie je len
„ľahká“ či „kvalifikovaná“ chémia, patria medzi nich aj rozpúšťadlá, vychádzajúce látky pre plastické hmoty, látky, ktoré majú významné miesto v „ťažkej“ chémii.

Vstupom kyslíka alebo dusíka do jadra sa podstatným a celkom nepredvídateľným spôsobom menia účinky heterocyklických zlúčenín a samy jednoduché nesubstituované heterocykly sa svojím pôsobením značne líšia. Rovnaký účinok derivátov väčšinou nemožno od účinkov základnej látky (jadra) odvodiť, záleží na charakteru funkčných skupín (napr. neurotoxický pyridin, vázodilatačne pôsobiaca kyselina nikotínová, jej amid, ktorý je vitamínom a nemá vázodilatačný účinok a dietylamid kyseliny nikotínovej s mohutným účinkom analeptickým), na ich umiestnení ( napr. bazicita aminopyridínov alebo karcinogenita rôznych derivátov heterocyklických analógov kondenzovaných aromatických uhľovodíkov), niekedy aj na sterickej konfigurácii (dieldrin – endrin).
Kyslíkaté heterocykly s trojčlenným kruhom (oxirány) tvoria skupinu toxikologicky pomerne kompaktnú. Sama základná látka etylénoxid (oxirán), je charakterizovaná ako
„ protoplazmatický jed“, má lokálne účinky, je mutagénna, podozrivá z karcinogenity a môže byť príčinou alergických chorôb. Dráždivým účinkom je zatienené jej depresívne pôsobenie na centrálnu nervovú sústavu. Tieto účinky oxiránu nachádzame vo väčšej či menšej miere aj u jeho derivátov, medzi ktorými je rad hepatotoxických látok, nefrotoxických a myelotoxických, látok s experimentálne dokázanou mutagenitou a karcinogenitou. Takýto súbor účinkov , pre ktorý sa vzhľadom k podobnosti s účinkom ionizujúceho žiarenia označuje ako rádiometický účinok. Je teda viazaný na oxiranové jadro, resp. na alkylačnú schopnosť epoxidov, ktorých jadro je ľahko otvárané nukleofilnými látkami. Reaktívne epoxidy, ktoré vznikajú z radu látok pôsobením cytochrómu P-450, a ktoré sú ďalej spracované mikrozomálnou epoxihydrolázou, hrajú dôležitú úlohu vo výskume, ktorého cieľom je biochemicky bližšie objasniť účinky týchto látok, zvlášť ich mutagenitu a karcinogenitu. Zvlášť výrazný je rádiomimetický účinok diepoxidov, u niektorých členov skupiny je substitúciou veľmi oslabený. U epoxidov celkom všeobecný nie je ani miestny dráždivý účinok.
Depresívny účinok na centrálnu nervovú sústavu je zreteľný len pri niektorých derivátoch oxiránu napr. pri technicky významných glycidyéteroch, v obraze otravy môžu pri iných prevládať príznaky stimulácie (napr. endrin), ktorá môže v ďalšom priebehu prejsť k depresii. Pre prax zostávajú hlavné obtiažne vyrážky, ktoré niektoré priemyselne dôležité látky tejto skupiny vyvolávajú.
Medzi deriváty oxetanu ( trimetylénoxidu), štvorčlenného kyslíkatého heterocyklu , je rad karcinogénov. Najznámejším z nich je beta-propiolaktón ( 2-oxetanon), pre karcinogenitu nie je však konfigurácia beta-laktónu podstatná, a aj sám oxetan a niektoré jeho alkylderiváty sú látky karcinogénne.

V účinkoch päťčlenných a väčších kyslikatých heterocykloch a ich derivátoch nie je žiadna zreteľná pravidelnosť. Tetrahydrofurán (oxolán) má dráždivé, narkotické, hepatotoxické a nefrotoxické účinky, niektoré jeho deriváty (dichlóroxolan, 2-oxolanon) sú karcinogénne. Inhalácia pár furánu vyvoláva u zvierat kŕče, 2-metylfurán ( sylván) má pri inhalačnej expozíciu zvierat narkotický účinok, spomaľuje hemolýzu a poškodzuje parenchymatické orgány. Účinky furfuralu sú u zvierat mnohostranné a závažné, pri profesionálnej expozícii dochádza však k poškodeniu zdravia zrejme len vzácne. Dioxolan má podobné účinky ako tetrahydrofurán, deriváty 1,2-metyléndioxybenzénu, ktorý sa dá od dioxolanu teoreticky odvodiť, nemajú ako skupina vyhradené účinky. Z látok, ktoré sa dajú od pyranu odvodiť, zasluhujú zmienku deriváty kumarínu, ktoré brzdia tvorbu protrombinu a nachádzajú uplatnenie ako lieky aj ako rodenticídy.
Dioxan je pre priemyselnú toxikológiu významnou látkou. Nemá tak vyvinuté varovné vlastnosti, aby nedochádzalo k expozícii, ktorá môže mať za následok nebezpečné poškodenie ľadvín. A od dioxanu je možno teoreticky odvodiť aj jednu z najnebezpečnejších doposiaľ známych látok, tetrachloridbenzéndioxin (TCDD), ktorý je mimoriadne toxický a veľmi stály.
Dusikaté heterocykly sú skupinou ešte početnejšou a chemicky i toxikologicky pestrejšou než kyslikaté heterocyklické zlúčeniny.
Etylenimin (aziridin) a jeho deriváty sú alkylačné činidlá, ktorých rádiomimetický účinok je výraznejší než účinok epoxidov. Lokálny účinok niektorých látok tejto skupiny sa rovná s yperitom, pre celkový účinok sú niektoré aziridinové deriváty používané ako cytostatiká
( trietylénmelamin). Trimetylénimin (azetidin) je zdá sa ďaleko menej účinný než etylénimin, niektoré jeho deriváty sú rovnako cytotoxické.
Z päťčlenných dusikatých heterocyklov je pyrrolidin podobný piperidinu (účinok na vegetatívnych gangliách). Rovnako pyrol je látkou dostatočne účinnou, i keď sa v praxi nezdá byť nebezpečný. Pyrrolidinový kruh sa vyskytuje i vo veľmi silne toxickom nikotínu. Aplikáciou indolínu bola u myší vyvolaná myeloidná leukémia a jeho derivátom je vo farmakológii dôležitý serotonín aj halucinogénny bufotenín (formálne aj LSD). Niektoré deriváty karbazolu majú účinok fotosenzibilizačný a pri styku s nimi sa vyskytujú alergické kožné choroby.
Imidazol a pyrezol s dvoma dusíkmi v päťčlennom kruhu sú samy málo jedovaté látky
(hydrochloridom imidazolu boli u myší vyvolané nádory), dôležité látky (histidin, histamín), od pyrazolu sa odvodzujú len nedávno používané lieky (antipyrin a aminopyrin, ktoré môžu poškodiť tvorbu krvi) i farbárske medziprodukty. Teoreticky môžeme od imidazolu odvodiť biologicky a terapeuticky dôležité purinové látky. Z derivátov triazolu má význam strumigénny a karcinogénny aminotriazol, z derivátov tetrazolu je zaujímavý pentylentetrazol
(Cardiazol) s mohutným analeptickým účinkom.
Piperidin má okrem lokálneho účinku, daného jeho bezicitou, i celkový účinok, vystupňovaný u jeho jednoduchého alkylderivátu (2-propylpiperidin = alkaloid koniin). Piperidinové jadro sa vyskytuje v rade liekov (pempidin, metylpenidat, petidin), môžeme od neho odvodiť aj morfinan, základ veľmi účinných morfinových alkaloidov a látok s podobným účinkom.
Pyridin je priemyselne dôležitou látkou a jeho účinky, v prvom rade účinky neurotoxické, robia z neho látku dôležitú i z hľadiska priemyselnej toxikológie. Podobné účinky ako pyridin majú aj jeho homology (pikolin, lutidin, aldehydin a i. ). Pyridinové jadro sa vyskytuje v rade fyziologicky (napr. nikotínamid), farmakologicky ( napr. isoniazid) i toxikologicky (napr. nikotín) dôležitých látok. Svojrázne postavenie majú v toxikológii niektoré herbicídy na báze bipyridínia (napr. paraquat), vyvolávajúci prognosticky veľmi vážnu pľúcnu fibrózu.
Od chinolínu sa odvodzuje množstvo alkaloidov a syntetických liekov s pestrými účinkami. Lieky tejto skupiny môžu mať lokálny dráždivý účinok (napr. lepidin), môžu vyvolať zmeny v očnej šošovke a poškodiť sietnicu (napr. chinolin), viesť k methemoglobinémii a hemolýze (napr. 8-hydroxychinolin),môžu byť hepatotoxické
(napr. cinchophen), nefrotoxické (napr. chlorochin), môžu vyvolávať poškodenie ganglií mozgových nervov a optického traktu (napr. plazmocid), môžu byť karcinogénne (napr.
4-nitrochinolin-N-oxid) aj teratogénne (napr. chlorochin). Miestne i celkové účinky má aj akridin a jeho deriváty, medzi dusíkatými heterocyklami, ktoré sú štruktúrou podobné karcinogénnym kondenzovaným uhľovodíkom, existuje aj skupina veľmi účinných karcinogénov.
Jadro s dvomi dusíkmi v šesťčlennom kruhu (pyridazin, pyrimidin, pyrazin, ich hydrogenované deriváty – piperazin a i – a od nich odvodené kondenzované systémy –
- cinnolin, ftalazin, chinazolin, chinoxalin, pteridin a i) má rovnako veľmi mnoho látok, ktoré majú pre farmakológiu a toxikológiu význam. Nachádzame tu anthelmintiká ( napr. piperazin), antituberkulotiká (napr. pyrazinamid), antihypertenzíva (napr. pyrimethamin), ale aj hypnotiká (napr. methachalon) a stretávame sa u nich s veľmi rozdielnymi „hlavnými“ a s veľmi pestrými „vedľajšími“ účinkami. Účinky agrochemikálií, ktoré je nutné do tejto skupiny zaradiť (crimidin, bromacil, triforin,
pyrazon, enthrymol a i) sú tiež rozdielne (rodenticídy, herbicídy, fungicídy a i), účinky
na človeka nie sú však tak výrazné ako pri liekoch a väčšinou nie sú tak dobre známe.
Z derivátov triazenu je pre priemyselnú toxikológiu najzaujímavejšia bizardná
trhavina hexogén. Po profesionálnej expozícii môže dôjsť k otrave so záchvatmi, ktoré sa veľmi podobajú epileptickým záchvatom. Početná skupina derivátov symetrického triazinu, ktoré majú použitie ako agrochemikálie (simazin, atrazin, prometon a i) je v praxi dosť často príčinou vyrážok, ich celkový účinok nie je výrazný.

Sedemčlenný kruh s jedným dusíkom je v priemyselne významnom kaprolaktámu, ktorý často spôsobyje problémy svojim miestnym účinkom, a ktorému sú pripisované i niektoré celkové účinky, ďalej vo veľmi často užívanej ( i smutne zneužívanej ) tricyklickej antidepresívnej látke, v imipramíne. V ešte širšom okruhu používaných anxiolyticky, myorelaxačne až hypnoticky pôsobiacich liekoch benzodiazepinové rady (diazepam, nitrazepam a i) je sedemčlenný kruh s dvoma dusíkmi. Ich účinok je dosť podobný účinkom barbiturátov.
Naviazaním nitroskupiny na dusík heterocyklických kruhov vznikajú mimoriadne nebezpečné karcinogény. Vzhľadom k tomu, že k takejto nitrosácii dochádza v niektorých prípadoch ľahko, vzhľadom k veľmi častej prítomnosti dusikatých heterocyklov v liekoch a v agrochemikáliách a k stále rastúcej spotrebe týchto látok je to skutočnosť, ktorej je potrebné venovať pozornosť.
Kvartérne bázy dusíkatých heterocyklov sú svojimi účinkami podobné kvartérnym amóniovým bázam.
Z dlhého radu heterocyklických zlúčenín s kruhom obsahujúcim kyslík aj dusík, rekratujú sa rovnako početné lieky, agrochemikálie, ale aj krátky produkované priemyselne vo väčšom meradle a užívané ako rozpúšťadlá, emulgátory, alebo vychádzajúce látky k ďalším syntézam
( napr. morfolin). Päťčlenný kruh (oxazol a isoxazol, resp. nasýtený oxazolidin a isoxalidin) je základom často užívaného antiepileptika trimethadionu, ktorý má početné vedľajšie účinky, vo vyšších dávkach neurotoxického antituberkulotika cykloserínu i iných liekov a niektorých agrochemikálií (hymexazol, drazoxolon, dichlozolin a i). Do tejto skupiny patrí aj karcinogénny 2-oxazolidinon a veľmi toxický pantherin. Morfolin s šesťčlenným kruhom je silne bázický a má výrazné lokálne dráždivé účinky, značný dráždivý účinok majú aj niektoré jeho deriváty. Formálne sa dá od morfolinu odvodiť až príliš známy a užívaný (i zneužívaný)
fenmetrazin. Sedemčlenný kruh s kyslíkom a dusíkom je základom „policajnej“ slzotvornej látky CR.


Pyrol

Celkový i lokálny účinok pyrolu je pomerne malý. Ústredné nervstvo najprv dráždi a potom ochromuje. Pary majú narkotický účinok a vyvolávajú zvýšenie teploty, podľa iných údajov pyrol telesnú teplotu znižuje. Intraperitoneálna aplikácia (nie iné spôsoby aplikácie!) vedie u psov ku kŕčom a k poškodeniu pečene. Injekčná aplikácia spôsobuje u cicavcov odfarbenie moču. U exponovaných ľudí nebolo spozorované žiadne lokálne ani celkové pôsobenie.



Pyridin
Azin

Pyridin má lokálny dráždivý účinok a celkový účinok hlavne neurotoxický, ktorý sa pričíta jeho zásahu do funkcie tiamínu.
Akútna otrava sa po užití prejavuje najprv príznakmi podráždenia tráviaceho systému, zvracaním a hnačkou. Skoro sa pričleňujú známky celkového pôsobenia, tvár očervenie, tep sa zrýchli a otrávený trpí bolesťami hlavy. Po veľkých dávkach prichádza vysoká horúčka, delírium a môže dôjsť k smrti edémom pľúc. Príznaky celkového účinku sú zreteľné už po užití 2-3 ml pyridinu, lebo sa dobre vstrebáva z tráviaceho ústrojenstva. Pri akútnej inhalačnej otrave sú známky dráždenia dýchacích ciest, pálenia v hrdle, kašeľ, slzenie podráždených očí. V ľahkých prípadoch môže byť eufória nasledovaná útlmom a nevoľnosťami. V ťažších dochádza rýchle k prevládnutiu príznakov tlmenia CNS, k poruchám vedomia niekedy so spontánnym odchodom moču a stolice, pozdejšie k nespokojnosti, k tonickým kŕčom a k výdatnému zvracaniu. Začiatočné prejavy dráždenia môžu chýbať po inhalačnej expozícii môže byť latencia niekoľko hodín, po ktorých ihneď prevažujú prejavy útlmu CNS. Krvný tlak je znížený, tento účinok pyridínu nebol však experimentálne u psov dokázaný. V krvi sa nachádza obyčajne zvýšený počet erytrocytov aj leukocytov, v diferenciálnom obraze posun vľavo, podľa iných údajov leukopénia a eozinofília. Keď prekoná postihnutý kritické štádium je zotavený rýchle, otrava môže však niekedy zanechať ako následok zníženie sluchovej a zrakovej schopnosti.
Chronická otrava sa opisuje dosť pestro a často nie príliš určito. Jej príznakmi sú slabosť, poruchy spánku, závrate, bolesti hlavy, zažívacie problémy, triaška, ale i ataxia, poruchy chôdze, hemiparézy, obrny okohybných svalov, lícneho nervu, poruchy sluchu, mystagmus, epileptické kŕče. Objektívne je nachádzaná anémia, hypotenza, akrocyanóza, zníženie brušných reflexov a známky polyneuritídy. U zvierat je po opakovanej perorálnej aplikácii pyridínu opísané poškodenie pečene a ľadvín a aj u osôb, ktoré užívali denne 1,8- 2,5 ml pyridínu počas až dvoch mesiacov, (ako antiepileptikum) došlo k vážnemu ochoreniu pečene a ľadvín. Ojedinele sa pyridinu prisudzuje vznik záduchy, ale inhalácia pyridinových pár bývala predpisovaná i ako liek proti asthma bronchiale. Po prerušení expozície sa upravujú známky chronickej otravy rýchle a dobre.
Kožu pyridin dráždi a spôsobuje jej zvýšenú citlivosť na svetlo. Podľa ojedinelej zmienky sú po práci s pyridinom časté ekzémy, podľa iných údajov je jeho úloha v tomto smere nejasná. Kožou sa podľa niektorých prameňov nevstrebáva, podľa iných vstrebáva.
Pyridin je cítiť od koncentrácie 1 ppm, v koncentrácii 10 ppm obťažuje, prejavy chronickej otravy boli popísané po dlhej expozícii v koncentráciách 2-12 ppm alebo 15-330 ppm.